兰索拉唑 (lansprazole, lan) 在消化性溃疡 (PU) 的初期治疗中，兰索拉唑比奥美拉唑 (Ome) 更有效 . 兰索拉唑具有一定的清除幽门螺杆菌 (Hp) 作用，与羟氨苄青霉素合用， Hp 清除率高于三联药物 ( 甲硝唑、胶态铋、四环素 ) ，且耐受性好 . 兰索拉唑治疗反流性食管炎疗效优于雷尼替丁 (Ran) ，对 H2 受体拮抗剂无效的 PU 、反流性食管炎及佐林格 - 埃利森综合征效果甚佳，用于上述疾病的维持治疗效果亦优于 Ran ，耐受性好，无明显的毒副作用 .
1 药物学研究
1.1 作用机制
兰索拉唑系取代的苯并咪唑化合物 . 兰索拉唑通过抑制 H+/K+-ATP 酶的活性抑制中枢或外周介导的胃酸分泌 .H+/K+-ATP 酶的无活性型存在于壁细胞质的小泡中，经化学、神经、激素因子 ( 胃泌素、乙酰胆碱、组织胺 ) 活化后易位至壁细胞分泌小管的原生质膜主动分泌 H+ ， H+ 穿透原生质膜交换 K+.H+/K+ATP 酶作用于胃酸分泌的最后步骤 . 兰索拉唑通过在胃壁细胞的细胞内小管酸性环境中形成活化代谢物 (AG-1812 和 AG-2000) 而间接抑制 H+/K+-ATP 酶的活性 . 这些活化代谢物氧化 H+/K+-ATP 酶的巯基而使其失去活性 . 用化学或物理方法将胃壁细胞膜型中的兰索拉唑除去，可解除其对 H+/K+-ATP 酶的抑制作用 .
1.2 药代动力学
兰索拉唑在酸性条件下不稳定，一般采用肠溶衣剂型给药。服用兰索拉唑 30mg 后 2.2h 内，血清 Cmax 为 1038 μ g/L. 生物利用度在个体间存在差异 . 兰索拉唑主要通过肝脏微粒体 P450 酶系代谢为两个主要的排泄型代谢产物 兰索拉唑砜和羟基兰索拉唑 . 兰索拉唑通过肾脏排泄，剂量的 14%-23% 以结合及未结合的羟基化代谢物形式从尿中排泄 . 健康人 T1/2 为 1.3-1.7h ，老年人约为 2h.Delhotal 等对不同程度肝肾疾病患者的兰索拉唑药代动力学研究显示，每日口服兰索拉唑 30mg 肾衰患者兰索拉唑的吸收无明显改变，半衰期与健康人相似；在轻度肾衰患者肌酐清除率为 40-60ml/h ，可能与年龄有关 . 肾脏排泄减少，尤其是兰索拉唑的代谢产物，与肾脏损伤程度相关 . 肝炎患者 T1/2 是原来的两倍， Cmax 无任何变化 . 肝硬变时 Tmax 延长， AUC 增加 (P<0.001) ， T1/2 延长 ( 代偿性肝硬变为 6.1h ，失代偿性肝硬变为 7.2h ，正常为 1.4h. 这些变化是由兰索拉唑清除减少所致 . 与肝脏疾病严重程度相关的砜代谢产物的增加和羟基化代谢产物的减少，说明羟化作用和胆囊排泄减少 . 以上结果说明，肾衰时对兰索拉唑 药代动力学无明显影响，而严重肝衰竭时可引起兰索拉唑药代动力学的明显改变 .
兰索拉唑在小肠吸收，口服大约 2 h 达血药浓度峰值，生物利用度约为 85 ％ ，在人体中的血浆 T 1/2 为 1 ． 3 ～ 1 ． 7 h ，主要经肝脏细胞色素 P450(CYP) 酶系进行代谢，药动学呈线性特征，大约 80 ％的代谢产物从尿中排出。
2 临床应用
2.1 PU 近来的研究显示，兰索拉唑在治疗十二指肠溃疡 (DU) 方面明显优于 Ran ，与 Ome 相似 . 每日口服兰索拉唑 30mg 及每日口服 Ome 20mg 时 DU 愈合率在 2 周时分别为 74% 及 58%(P=0.049) ， 4 周时均为 94%( 差别不显著 ). 口服兰索拉唑 30mg/d 及 Ran600mg/d ， 2 周时 DU 愈合率分别为 78% 及 60% ， 4 周时分别为 93%(90%-95%) 及 81% ，治疗头 7d 夜间痛缓解率二者间有明显差异 (P=0.002) ，兰索拉唑 明显优于 Ran. 对大剂量 Ran(450mg 或 600mg/d ，疗程 3 个月或 3 个月以上 ) 治疗无效的 PU 患者，口服兰索拉唑 30-60mg/d ， 95.2% 溃疡在 2-12 周内愈合，愈合后维持治疗 1-3 年，内镜下未见溃疡复发 [5]. 兰索拉唑 za 等 [6] 的病例对照研究显示，口服兰索拉唑 15mg/d ， 1 年后仅有 16% DU 复发，而安慰剂组 61% 复发 (P<0.001).1 年内无疼痛发生者兰索拉唑 (75%) 明显优于安慰剂组 (58%). 以上结果说明，口服兰索拉唑 30mg/d ， 30d ，是缓解疼痛、溃疡愈合的最佳剂量及疗程，耐受性好，无明显的毒副作用 .
兰索拉 30mg/d 及 Ran300mg/d 治疗胃溃疡 (GU)4 周时溃疡愈合率分别为 80% 及 62%(P<0.05) ， 8 周时分别为 98% 及 86%(P<0.05) ，兰索拉唑的作用比 Ran 强 . 兰索拉唑对于大剂量 Ran 治疗无效的 GU 疗效显著 . 兰索拉唑对 GU 复发的维持治疗研究 [8] 显示， 20 名 GU 患者口服兰索拉唑 15mg/d ， 6 个月时无 1 例复发，提示小剂量兰索拉唑对预防 GU 复发是有效的 . 兰索拉唑用于 PU 的维持治疗目前仍在研究中 .
2.2 反流性食管炎
兰索拉唑治疗反流性食管炎安全、有效，疗效优于 Ran ，与 Ome 相似 . 兰索拉唑 30mg/d 治疗反流性食管炎 4 周时愈合率约为 63%-84% ， 8 周时约为 85%-92%. 兰索拉唑 30mg/d 及 Ome 20mg/d 4 周及 8 周时愈合率无明显差异，但 4 周时烧心改善情况兰索拉唑优于 Ome(P=0.03). 兰索拉唑治疗对 H2 受体拮抗剂无效的反流性食管炎显示出卓越的疗效 . 兰索拉唑 30mg/d 及 Ran300mg/d 治疗对 H2 受体拮抗剂无效的反流性食管炎， 2 、 4 、 6 和 8 周时愈合率分别为：兰索拉唑 71% ， 80% ， 88% 和 89% ， Ran21% ， 33% ， 45% 和 38%(4 项 P 值均 <0.001) ，并且在缓解烧心、减少抗酸药剂量方面兰索拉唑亦明显优于 Ran. 对兰索拉唑预防反流性食管炎复发的维持治疗研究，目前已有零星报道 .Gough 的病例对照研究显示，兰索拉唑 30mg/d,15mg/d 和 Ran600mg/d ， 12 个月后复发率分别为 20.0% ， 31.4% 和 67.6%. 与 Ran 相比，兰索拉唑 15mg/d(P<0.001) 及兰索拉唑 30mg/d(P<0.001) 明显延长了复发的时间及不复发的可能性，但兰索拉唑 30mg/d 及兰索拉唑 15mg/d 之间无明显差异 (P=0.11). 副作用各组之间无明显差异 (P=0.26) ，兰索拉唑的耐药时间明显比 Ran 长 ( 分别为 271d 及 178d ， P<0.001).
2.3 Zollinger-Ellison 综合征
近 5 年来对 Zollinger-Ellison 综合征 (ZES) 时高胃酸分泌的控制取得了较大进展 .H2 受体拮抗剂及近年来使用的质子泵抑制剂如 Ome 和兰索拉唑几乎能使所有 ZES 患者的高胃酸分泌得到内科控制 . 在佐林格 - 埃利森综合征患者目前推荐的 BAO 控制标准为：下一次药物治疗前 1h<10mmol/h ， ZES 胃切除术的或伴有食管炎时 <2mmol/h. 但在临床上， BAO 常低于上述标准，一般 <1mmol/h. 佐林格 - 利埃森综合征患者口服兰索拉唑 30-120mg/d ， BAO 平均减少 87%(75%-99%) ， 30-90mg/d 能完全抑制胃蛋白酶分泌，临床症状很快缓解，无生物学方面异常 [14].Jensen 等观察了 21 名 ZES 患者长期服用兰索拉唑 的有效性及安全性，所有患者高胃酸分泌及消化道症状得到了控制，平均治疗时间为 31 个月 (1-43 个月 ). 大部分患者服用兰索拉唑 60mg/d 即可有效地控制胃酸 . 血液学检查、肝功、生化均正常，无胃癌形成 .
2.4 Hp 感染
Hp 对大多数β - 内酰胺及大环内酯类药物高度敏感 . 体外实验表明，羟氨苄青霉素和克拉霉素对 Hp 产生令人满意的抗菌效果 . 抗溃疡药、砜及 plaunotol 、在日本应用的胃粘膜保护剂，对 Hp 有微弱的抗菌作用，而体外实验并未发现 H2 受体拮抗剂有这样的作用 . 质子泵抑制剂 Ome 加羟氨苄青霉素联合疗法有强大的清除 Hp 协同作用， Hp 清除率达 68.8%-80%. 与三联疗法 ( 甲硝唑、胶态铋、四环素 ) 相比，质子泵抑制剂耐受性好，无抗药性 . 体外实验表明，新一代质子泵抑制剂兰索拉唑、 E3810 及其衍生物有强烈的抗 Hp 作用 . 最近有证据显示体内兰索拉唑抑制 Hp 的作用是 Ome 的 4 倍 .Saita 等用兰索拉唑 60mg/d 加羟氨苄青霉素 1000mg/d ，对 12 名 Hp(+) 患者进行两周的治疗， Hp 清除率达 3%.Daskalopoulas 等 [18] 用兰索拉唑加羟氨苄青霉素对 84 名 Hp(+) 患者进行治疗， Hp 总清除率仅 12% ，比单一药物清除率高，但远不及三联药物 .Harris 等 [19] 研究了不同剂量兰索拉唑 (30mg/d,60mg/d) 加克拉霉素对 Hp 的清除作用，结果表明兰索拉唑剂量似乎比疗程更为重要 . 据报道电镜下 发现兰索拉唑直接作用于 Hp.Tamura 等的研究发现兰索拉唑能保护 GU 边缘上皮细胞 .Nagata 等研究了兰索拉唑对 Hp 尿素酶活性的抑制作用， 50% 抑制浓度为 3.6-9.5 μ mol/L ，比其它尿毒酶抑制剂羟基脲、硫脲有效的多 . 据认为尿素酶抑制作用系 Hp 尿素酶 SH 基被阻滞所致，提示兰索拉唑能有效、选择性地抑制 Hp 尿素酶 .
3 兰索拉唑的安全性
药物引起的胃酸缺乏在实验动物导致高胃泌素血症、 ECL 细胞增生和 ECL 细胞类癌样变 . 然而，对接受质子泵抑制剂治疗患者的长期研究中并未观察到这些现象 . 在短期及长期治疗中，血清胃泌素仅轻度升高 . 兰索拉唑耐受性好，副作用少 . 可能与之相关的副作用仅为 2.5%( 包括轻微及严重副作用 ) ，与 H2 受体拮抗剂及对照安慰剂的副作用差不多 . 在绝大多数病例，观察到的副作用与服用质子泵抑制剂无关 . 轻微副作用包括头痛、腹泻、眩晕、瘙痒、皮疹 .Colin 报告对 4749 名服用兰索拉唑患者的调查，只有 1.2% 的患者由于怀疑有与药物相关的副作用而撤出试验，与剂量无关 . 最常见的副作用是腹泻 (3.2%) 和头痛 (4.7%).Dammann 等研究了兰索拉唑对内分泌功能的影响，血清胰岛素浓度、醛固酮、睾酮、甲状旁腺素、胰高糖素、 T3 ， T4 ， TSH ， LH ， FSH ， TSH ，催乳素、 24h 考的松值， ACTH 试验等无明显变化 . 到目前为止，未发现兰索拉唑有致癌作用 .Gramley 等对 7 名 ZES 患者及 4 名高胃酸分泌 (BAO>15mmol/h) 患者成功服用兰索拉唑 30-105mg/d ，共 1.5-3 年 .BAO 降至 0-3.2mmol/h ， 3 年后未发现 ECL 细胞异常 .MAO 在 24h 当中有 2-14h 处于 >1.8mmol/h ， pH<4 的酸度范围内，推测在这一酸度范围内足以防止 ECL 细胞的增生 .Vidon 等的研究结果显示长期服用常规治疗剂量兰索拉唑所产生的强大抑酸作用即不改变餐后胃排空也不改变餐后胆囊 - 胰腺分泌 . 以上结果充分证明，兰索拉唑抑酸效果可靠，安全系数大，是一种具有广阔前途的新一代质子泵抑制剂 . |
