雷贝拉唑 ( rabeprazole ,Rab) 是一种新的质子泵抑制剂类抑酸药

化学名： 2-[[[4-(3 一甲氧基丙氧基 )-3- 甲基 -2- 吡啶基 ] 甲基 ] 亚硫酰基 -1H- 苯并咪唑钠

2-[[[4- （ 3-Methoxypropoxy ） -3-methylpyridin-2-yl]methyl]sulfiny]-1H-benzimidazole sodium salt

雷贝拉唑同其他质子泵抑制剂一样，是通过抑制胃壁细胞的 H 一 K 一 ATP 酶的活性．从而抑制胃酸的分泌 .

在治疗胃、十二指肠球部溃疡方面 ,Rab 与奥美拉唑 (Ome) 作用相似甚至更加有效 ; 在改善症状方面优于 Ome ; 治疗胃、食管返流性疾病 ( GRED) , Rab 疗效优于雷尼替丁 (Ran) , 在症状改善方面与 Ran 、 Ome 相似 ; 治疗卓 - 艾综合征 (Zollinger2Ellison) Rab 亦有效 ;Rab 同样有抗幽门螺杆菌 (Hp) 作用 ,Rab 作为三联疗法的用

药 ,Hp 清除率与 Ome 、兰索拉唑 (Lan) 相同 , 且耐受性好。

1 　药物学研究

1. 1 作用机制 H+ - K+ ATP 酶作用于胃酸分泌的最后步骤。此酶无活性型存在于壁细胞质的小泡中 , 经过化学 ( 如乙酰胆碱 ) 、神经、激素 ( 如胃泌素 ) 活化后易位至壁细胞分泌小管的原生质膜 , 主动分泌 H+ ,H+ 穿透原生质膜交换 K+ 。质子泵抑制剂通过抑制 H+ - K+ ATP 酶的活性 , 从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。它进入胃壁细胞分泌小管内 , 在低 pH 状态下 , 快速质子化 , 不再具有亲脂特性 , 从而在分泌小管内不易透出而高度聚积 , 被活化为磺烯酸形式。这种被活化的磺烯酸能牢固地结合于 H+ - K+ ATP 酶α - 亚单位胞浆膜外半胱氨酸

残基上 , 不可逆抑制 H+ - K+ ATP 酶的活性 , 进而抑制胃酸分泌。 Rab 系一种新的苯并咪唑化合物 [1 ] , 与其它质子泵抑制剂具有相同作用方式 , 但由于在吡啶环和苯并咪唑环上进行不同基团取代 , 使其理化性质发生了小的但有意义的变化。 Rab 较 Ome 、 Lan 能更快速抑制 H+ - K+ ATP 酶活性和酸离子转运 , 可能是由于 Rab 能更快地活化为磺烯酸形式 ,Rab 活化的 pH 范围明显大于 Ome 、 Lan 。

1. 2 药代动力学 　雷贝拉唑在小肠吸收，口服大约 3 ． 5 h 达血药浓度峰值，生物利用度约为 52 ％ ，在人体中的血浆 T 1/2 为 1 h ，主要经肝脏细胞色素 P450(CYP) 酶系进行代谢，但本品与其他通过这一系统代谢的药物未见有临床意义的相互作用，大约 90 ％ 的代谢产物从尿中排出。雷贝拉唑 85 ％通过非酶代谢，即代谢成雷贝拉唑硫醚和碱基。该药是目前唯一不完全依籁细胞色素 P 2C 19 酶基因型的质子泵抑制剂，因而它在所有 PPI 中，是唯一对各种基因型患者都能提供稳定．相同的抑酸效果的药物。 

临床应用研究和评价

与现有的质子泵抑制剂相比，雷贝拉唑具有以下特点：

1 ．作用速度快

由于本品在吡啶环和苯并咪唑环上药更快地活化为磺烯酸的形式。同样的剂型条件下雷贝拉唑活化更快，可能是它能够更快速地抑制 H+ - K+ ATP 酶活性和酸离子转运的主要原因。由于本品独特的结构，导致高的 pKa 值，在环境 pH 一定的情况下， pKa 值越大，药物解离能力越强，离子型越多，对质子泵抑制越快、越强。据研究，本品快速活化可在 5 min 内达到最大抑酸效果。兰素拉唑要 45 min 才能达到同一水平，而奥美拉唑与泮托拉唑在 4 5min 时，仅达到其 80 ％和 50 ％。 pH=l.2 时，雷贝拉唑起效时间为 l 3 min ，奥美拉唑、兰素拉唑、泮托拉唑分别为 2 8 、 2 、 4 ． 6 min ；在 pH=5.1 时，则 4 种药物的起披时间就有明显差距，

各为 7 ． 2 、 84 、 90 、 282 min 。雷贝拉唑在不同酸性环境下，特别是低酸状态下，也能快速起效，所以本品的起效时间明显快于其它 3 个质子泵抑制剂。

2. 作用强且抑酸持久

动物试验证明：同样的剂型雷贝拉唑的抑酸作比奥美拉唑强 2 ～ l0 倍 ( 不同动物有不同结果 ) 。志愿者人体研究显示：本品早晨 8 时服药后． 12 时至 24 时，胃酸基本上全部抑制．而普通剂型奥美拉唑则在午餐晚餐和夜间仍有 3 个高峰。说明本品第一天抑酸效果明显优于奥美拉唑，服药第一天即达到最大抑酸效果 ( 将第八天最大抑酸效果定为 100 ％ ) 的 88 ％，而奥美拉唑仅 42 ％。治疗第一天， 24 h 内胃 pH>4 的比例在雷贝拉唑组为 44.2 ％，而奥美拉唑组只有 24 ． 7 ％．两者在统计学和临床上都有显著差异。在治疗 8 天后胃内 pH>3 或 4 的时间，雷贝拉唑仍较奥美拉唑明显要长。

3 极强的抑制幽门螺旋杆菌 (HP)

尿素酶活性对 HP 能够在低 pH 环境中生存，以及 HP 在胃内定居十分必要。尿素酶被抑制， HP 就被抑制，产生抗菌作用。雷贝拉唑的抑酶活性是现有 PPI 中最强的。研究表明：雷贝拉唑抑酶 IC5 0 为 0 ． 2 9 umol/L ，与奥美拉唑 5.4 umol/L 和兰索拉唑 9.3 umol/L 相比明显为低。亲和力研究表明：雷贝拉唑对 HP 若干个分子结构有不同的亲和力，这提示 HP 的许多蛋白质，例如 ATP 酶都被雷贝拉唑抑制。本品对 HP 的清除率高达 90 ％。本品适用于胃溃疡、十二指肠溃疡 糜烂性胃炎、食管反流疾病．以及糜烂性胃一食管反流疾病的维持治疗幽门螺杆菌、 Zollinger — Ellison 综合征。

用法与用量：

早晨服用， 1 日 1 次。治疗十二指肠溃疡，成人通常口服 20 mg ， qd ，连续服用 4 周：治疗胃溃疡．需连续服用 6 周；治疗糜烂性胃一食管反流疾病，口服 10-20mg ， qd ，连用 8 周 对于胃酸分泌过多的患者，应个体化给药，初始剂量为 60 mgfd 。本品片剂

必须空腹整片吞服。因为没有儿童使用经验，本品不推荐用于儿童。

在十二指肠溃疡病人的治疗研究中，雷贝拉唑对疼痛的缓解明显优于奥美拉唑，患者白天疼痛改善率分别为：雷贝拉唑组为 92 ％，奥美拉唑组为 83 ％ 。

雷贝拉唑对胃溃疡的疼痛发作频率和严重程度的控制，明显优于奥美拉唑。治疗 3 周后，雷贝拉唑组疼痛改善率是 83 ％．奥美拉唑组为 65 ％ (P=0 ． 006) 。胃溃疡治疗 3 周后的白天疼痛改善程度和治疗 6 周后的夜间疼痛改善程度，雷贝拉唑组均在 85 ％以上，而奥美拉唑组在 68 ％左右 (P=0 ． 022)

雷贝拉唑在治疗反流性食管炎的临床观察当中，其对症状的完垒缓解率为 70 ％，症状满意缓解率为 80 ％左右。治疗中重度反流性食管炎第一日，症状缓解程度明显优于奥美拉唑。

临床安全性及耐受性

患者对本品耐受良好，常见不良反应包括身体不适 恶心 腹泻 头痛、头晕 皮疹，发生率为 0 ． 7 ％～ 2 ． 2 ％。有实验表明，口服雷贝拉唑 20mg qd 的耐受性类似于奥美拉唑 20 mg qd ．法莫替丁 20 mg bid 或雷尼替丁 I50 mg qid 。一项 4300 例患者参与的临床研究和一项 55000 例病人参与的临床研究显示，其不良反应与其它质子泵抑制剂相类似。

孕妇及哺乳期妇女用药：对于孕妇或有可能妊娠的妇女，只有在治疗有益性大于危险性的前提下方可使用：据报告，在动物试验中观察到本药向乳汁中转移．所以应避免用于哺乳期妇女，必须用药时，应暂停给婴儿哺乳。

雷贝拉唑主要是非酶代谢，所以与第一代质子泵制剂奥美拉唑相比，本品与其他药物之间的相互作用很小。对细胞色素 P450 酶活性的影响，明显低于西咪替丁和奥美拉唑，仅轻微影响经该系统代谢的药物吸收，如地高辛和酮康唑。单剂量制酸剂 ( 如氢氧化铝、氢氧化镁 ) 对雷贝拉唑的药动学性质无影响。